아스피린 실험 이론적 배경

박인규
2023-06-20
조회수 4516

1. 살리실산

 

살리실산(salicylic acid; SA; 2-hydroxybenzoic acid)은 페놀류 화합물로 식물호르몬 중 하나이다. 주된 기능은 병저항성이다. 식물이 병원균에 감염되면 실리실산을 형성하여 방어기작에 관여하는 유전자의 발현을 촉진한다. 그 외에도 식물의 온도 조절, 노화 조절 등 다양한 기능을 한다.

 

살리실산은 이와 같은 열발생, 고온 저항성, 중금속 저항성, 노화관련 유전자 발현, 콩과 식물의 뿌리혹 발달 등 식물의 발달과 생장에 관여한다. 그러나, 살리실산의 주요 기능은 병저항성이다. 특히 살리실산은 감염 부위에서 국소적 병저항성을 일으키는 것 뿐만 아니라, 전신획득저항성(systemic acquired resistance, SAR) 즉, 감염부위를 넘어 식물체 전체에 저항성을 유도하는 데 중요한 기능을 한다.) 살리실산은 자연에서 발견되는 산성 화합물이며, 인류 역사 상 근처 얼마 전까지도 진통제 및 해열제로 널리 사용되었다.

 

살리실산은 아세틸살리실산(ASA)으로도 알려져 있으며, 이것은 호산기가 있는 아세트산과 살리실산의 에스터화 물질이다. 살리실산의 분자 구조는 아세트산과 비슷하지만, 살리실산은 단일 산소 원자 대신 페닐 화합물의 고리를 가지고 있다.

 

분자 구조의 차이로 인해 살리실산은 아세트산보다 높은 물리 화학적 안정성과 낮은 부작용을 보인다. 또한 살리실산은 호산기 그룹 덕분에 염기성 조건에서 존재할 때 프로톤을 기증하고 신호를 전달하며, 이러한 성질이 통증 및 염증을 억제하는 데 도움을 준다.

 

또한, 살리실산은 COX-1 및 COX-2 효소를 억제하는 데 도움을 준다. 이러한 효소들은 아라키산 대사 경로에서 중요한 역할을 하며, 여러 가지 생리학적 기능을 조절한다. 아세트아미노펜 등 다른 해열제와 달리, 살리실산은 COX-2 대신 COX-1 효소를 주로 억제하므로 위장 장애 및 출혈 등의 부작용이 적어진다.

 

살리실산은 히포크라테스가 버드나무껍질에서 발견한 진통, 해열작용이 있는 피토케미칼(식물호르몬)이다. 그러나 살리실산은 그대로 섭취하기에는 위장장애 부작용이 심각하였는데, 1897년 바이엘사의 연구원 펠릭스호프만이 *아세틸살리실산을 개발하여 부작용을 획기적으로 줄인 '아스피린'을 개발하여 상용화되었다. 아스피린은 진통효과외에도 혈전을 만들어내는 프로스타글란딘의 생성을 막아주는 효과가 있어 심혈관질환이나 심장마비 예방약으로 장기간 사용되고 있다.

 

살리실산은 pH 2.4 를 가지는 강력한 산이면서 *Beta-Hydroxy-Acid (BHA) 의 구조를 가지고 있어 오일에 잘 녹는 성질을 가지고 있다.

 

이론적으로 살리실산의 작용 메커니즘은 염증, 진통 및 해열을 억제하는 능력에서 비롯된다. 이러한 활성은 살리실산이 어떻게 작용하는지 일부 이론에 따라 다르게 설명된다.

 

많은 연구들은 살리실산이 세포막을 통과하여 활성 살리실산으로 대사되어 염증 반응의 원인인 화학물질인 호산 구성물의 생성을 떨어뜨린다고 보고한다. 호산 구성물은 혈액 순환을 통해 염증 부위로 이동하여 부종, 진통 및 높은 체온을 일으키는 역할을 한다. 살리실산은 이러한 역할을 억제하고 염증을 줄여주는 작용을 한다.

 

또 다른 이론은 살리실산이 아스피린으로 대사되어, 피를 더 잘 흐르게 해서 혈액 응고를 줄이고 혈액 순환을 개선시키는 것이다. 이론적으로 살리실산은 혈압을 낮추는 효과도 가질 수 있다.

 

이러한 이론들은 살리실산이 염증, 진통 및 해열을 줄이는 다양한 방식으로 작용함을 보여준다. 이러한 작용 기전은 살리실산을 다양한 질병 치료에 유용하게 만들며, 현재까지도 지속적으로 연구되고 있다.

 

*아세틸살리실산 : 살리실산의 히드록시기를 카르복시기와 에스테르화 반응

 

 

2. 아세트산

 

아세트산(acetic acid) 또는 초산은 대표적인 카복실산 중 하나다. (카복실산은 카복시기 ‘-COOH’라는 작용기를 갖고있는 유기 산을 말한다.) 명칭은 라틴어의 「시다」는 뜻의 「acer」에서 파생된 「acetum(초), acidus(시다)」에 유래한다. 아세트산의 시성식은 CH3COOH이다. 아세트산은 식초의 주성분으로 식초에 대략 3~5%정도 함유되어 있어 식초의 신맛을 내고, 레몬등의 과일에 소량 함유되어 있기도 한다. 아세트산의 분자량은 60.05, 끓는점은 118.1도, 녹는점은 16.6도로 섭씨 16.6도 이하의 온도에서는 얼음과 유사한 결정을 형성하므로 순수 아세트산을 흔히 ’빙초산‘이라고 부르기도 한다. 하지만 상온에서는 무색의 자극성이 강한 냄새를 가진 신맛이 있는 액체로 존재한다.

 

여기서 순수 아세트산을 무수 아세트산으로 아세트산 2분자에서 물 1분자가 빠져나가면서 결합된 유기산 무수물이다. 물이 거의 섞이지 않은 100%에 가까운 아세트산이라는 의미로 Anhydrous acetic acid라고 하는데, 자극적인 냄새가 나는 무색 액체로 분자량102.09, 끓는점 140도, 녹는점 -73도이다. 증기는 최루성을 지니며, 액체가 피부에 묻으면 물집이나 염증이 생긴다. 물에는 약 2.7%가 녹아 물과 서서히 혼합되어 아세트산이 된다. 아세트산은 물, 알코올, 에테르 등에 잘 녹고. 유기 용매에도 잘 녹는다. 그렇기 때문에 황, 인 등의 유기 화합물을 녹이기 때문에 용매로 사용되기도 한다. 폭발범위의 하한은 4%이며 인화점은 41.7도이다. 자연발화 온도가 566도로 대부분의 금속과 염을 만드며, 물과 혼합할 경우 부식성이 높은 용액을 만든다. 태울 경우 푸른 불꽃을 내며 타고 이산화탄소와 물이 생성된다.


아세트산의 이온화 상수는 1.8*10^-5으로 비교적 약산으로 분류되며 . 1mol 수용액에서는 0.4% 정도 해리하여 아세트산이온과 수소이온이 된다. 하지만 농축된 상태(무수 아세트산)에서는 부식성이 강하고 접촉하면 사람의 피부까지 공격할 수 있다.

 

아세트산은 메틸과 카복실산이 결합한 구조를 가지고 있으며 결합각은 120도에 가깝다. 분자에는 총 7 개의 화학결합이 있으며, 이는 3 개의 비수소결합, 1 개의 다중결합, 1 개의 이중결합, 1 개의 카르복실산(지방족) 그리고 1 개의 수산기로 구성되어 있다. 고체 상태의 아세트산의 경우는 개별 분자가 수소 결합을 통해 서로 연결되어 있는 분자사슬을 관찰 할 수가 있다. 수소원자를 제외하고는 모든 원자가 한 평면위에 있으므로 C-C 결합 길이는 1.54±0.04Å, C=O는 1.24±0.03Å, C-O는 1.43±0.03Å이다. 분자간에는 수소 결합이 강하게 작용하며, 일부는 이합체를 형성하고 있다. 아세트산은 공업상 매우 중요한 물질로 대량 사용된다. 아세트산은 비닐의 제조를 비롯하여 염색, 합성초, 아스피린 등의 의약품, 사진의 정착액 외에, 아세틸화제, 또는 아세트산에스테르, 아세트산무수물아세톤을 만들때에 사용된다.

 

 

3. 염산

 

염화 수소 기체를 물에 녹인 염산은 무색이며 특유의 자극적인 냄새를 갖는 부식성이 있는 무기 산이다. 염산은 산-염기 반응을 통해 염기성 물질과 다양한 염산 염을 생성하며, 용액에서 두 이온이 완전히 해리하기에 강산으로 분류된다. 염산은 또한 염화수소 산(muriatic acid)이나 염화 하이드로늄(hydronium chloride)으로도 알려져 있다.

 

염화 수소의 농도에 따라 염산은 끓는점, 녹는점, 밀도 및 pH 등 물리적 특성이 달라진다. 염산 내 염화 수소가 0에 근접하는 매우 낮은 농도부터 40%가 넘는 진한 농도까지 염산은 다양하게 존재한다. 20.2%의 염화 수소 농도를 갖는 염산은 끓는점이 108.6 ℃로 일정한 공비 혼합물(azetrope을 형성한다. 또한, 염산은 하이드로늄 이온과 염소 이온의 염으로 표현될 수 있다.

 

서기 800년경 하이얀(J. i. Hayyan)에 의해 발견되었으며, 60% 또는 그보다 적은 양의 물이 함유된 염산은 가압하거나 냉각시키지 않으면 염화 수소 기체가 발생할 수 있다. 염산은 산업적으로 PVC(polyvinyl chloride, 폴리염화비닐)의 단량체(monomer)인 염화 비닐(CH2=CHCl)을 생산하는 원료 물질로 주로 사용되며, 이외에도 가정용 청소액, 젤라틴 생산, 식품 첨가물, 스케일 용해제 및 가죽 가공 과정 등에도 사용된다. 염산은 위에서 만들어지는 소화액에서도 발견된다.

 

염산은 강산으로 매우 큰 산 해리 상수(Ka) 값을 가지고 있다. 염화 소듐(NaCl)과 같은 염화물 염을 염산에 첨가하여도 실제 pH 변화에 아무런 영향을 끼치지 않는데, 이는 염화 이온이 매우 약한 짝염기(conjugate base)이고, 수용액에서 염화 수소가 완전히 해리된다는 것을 의미한다. 염산은 산화-환원 반응 간섭이 거의 없는 일양성자산(monoprotic acid)이고, 반응성이 없고 독성이 없는 염화 이온으로 이루어졌으며, 높은 산성도로 인해 취급 시 위험한 대표적인 강산 중 하나이다. 그러나 적당한 농도의 염산은 상당히 안정해서 시간이 경과해도 농도가 일정하게 유지되기 때문에 우수한 산성화 시약으로 사용되며, 염기의 양을 결정하는 적정(titration)에 사용하기 알맞은 산이다. 진한 염산은 다양한 금속을 용해시켜 산화된 금속 염화물과 수소 기체를 생성한다.

 

염산은 금속 정제 등 다양한 산업 공정에 사용되는 강한 무기 산이며, 그 중요한 용도 중 하나로 압출, 압연, 아연 도금과 같은 철 제품을 생산하는 후속 공정 전에 철이나 강철 표면의 녹을 제거하기 위한 세척액(pickling agent)으로 사용된다. 예전에는 사용 후 폐산 용액을 염화 철(II) (FeCl2) 용액으로 재사용하기도 하였지만, 폐액 속 중금속 농도가 높아 요즘에는 재생 공정을 통해 염화 수소를 기체로 다시 회수하고 있다. 가장 일반적인 재생 공정은 열가수분해(pyrohydrolysis) 공정이다.

4FeCl2(aq) + 4H2O(l) + O2(g) → 8HCl(g) + 2Fe2O3(s)

이 공정에서 생성된 산화 철(III)(Fe2O3) 부산물은 다양한 산업에 활용된다.

 

염산의 또 다른 주요 용도는 PVC를 제조하기 위한 전구체인 염화 비닐과 디이클로로에테인과 같은 유기 화합물을 생산하는데 사용되며, 폴리카보네이트(polycarbonate)의 전구체인 비스페놀 A(bisphenol A), 활성탄, 아스코르브 산 뿐만 아니라 수많은 의약품과 같은 유기 화합물을 생산하는데도 사용된다.


염산을 이용한 일반적인 산-염기 반응으로 염화 철(III)(FeCl3)과 폴리염화 알루미늄(polyaluminium chloride (PAC), Al2Cln(OH)6-n)과 같은 다양한 무기 화합물도 생산할 수 있으며, 이들은 하수 처리, 음용수 생산 및 제지 생산 과정에서 응집제로 사용된다. 염산으로 제조된 다른 무기 화합물로는 제설제로 쓰이는 염화 칼슘(CaCl2), 전기 도금용 염화 니켈(II)(NiCl2), 아연 도금이나 배터리 생산에 사용되는 염화 아연(ZnCl2) 등이 있다.

고순도의 염산은 식품, 제약, 음용수 산업에서 용액의 pH를 조절하는데 사용되며, 또한 이온 교환 수지(ion exchange resins)를 재생하는데도 쓰인다. 이외에도 염산은 가죽 가공이나 식염 정제, 가정용 청소액 등 다양한 용도로 사용되며, 염산을 포함한 다양한 화학 반응은 식품, 식품 재료, 식품 첨가물을 생산하는 과정에도 적용된다.

진한 염산(발연 염산)은 산성 박무(mists)를 형성하여 호흡기, 눈, 피부 및 내장과 같은 인체 조직에 돌이킬 수 없는 손상을 일으킬 수 있는 부식성(corrosive) 물질이다. 하이포아염소산 소듐(NaClO, 표백제) 혹은 과망가니즈산 포타슘(KMnO4)과 같은 일반적인 산화물과 혼합되면 유독한 염소 기체를 생성한다.

 

 

4. 아스피린(Aspirin)

 

아스피린(aspirin)은 아세틸 살리실산(acetylsalicylic acid, ASA)이라고도 하며 살리실산이라는 물질에서 유래되었다. 분자식은 CH3COOC6H4COOH이며, 180.157g/mol의 분자량을 갖고있다. 살리실산은 버드나무 껍질에 함유되어 있으며 기원전(BC) 1,500년쯤의 기록이 있을 만큼 오랜 시간 사용되어 왔다. 근대에 버드나무 껍질 추출물에서 살리실산을 추출하여, 해열, 진통제로 사용하였으나 부작용이 심각하여 사용에 어려움이 많았다. 1897년 독일 바이엘사는 살리실산의 부작용을 감소시킨 아세틸 살리실산(아스피린)을 합성하였다. 아스피린은 1899년 해열 진통제로 특허가 등록되어 지금 까지도 널리 사용되고 있다.

 

아스피린은 염증, 발열, 통증을 일으키는 프로스타글란딘(prostaglandin)의 생성에 관여하는 효소인 사이클로옥시게나제(cyclooxygenase)-1과 2(COX-1 and 2)를 억제하기 때문에 항염, 해열, 진통 작용을 나타낸다. 사이클로옥시게나제는 혈소판의 응집을 촉진하는 트롬복산(thromboxane) A2의 생성에도 작용하기에 아스피린은 혈전의 생성도 억제한다.하지만, 아스피린은 이 때문에 위장출혈 등의 부작용이 있다. 심혈관계 질환 치료목적으로 장기간 복용하는 아스피린은 위에서 녹지 않고 장까지 도달한 후 녹아 흡수되도록 만들어진 제제로 되어 있어 위장관 출혈 등의 부작용을 감소시켰다.

 

체내에서 아스피린은 먼저 1차 대사에 의해 살리실산으로 분해된다. 살리실산은 물에 대한 용해도가 낮기 때문에 그 자체로 몸에서 배출되기 어렵다. 살리실산은 2차 대사에 의해 글루쿠론산(glucuronic acid) 유도체(글루쿠로나이드; glucuronide)로 바뀌게 되며, 글루쿠로나이드는 물에 잘 녹기 때문에 결국 이 화합물이 몸 밖으로 배출된다.


아스피린은 함량에 따라 효능∙효과에 차이가 있다. 먼저, 500 mg정제는 해열, 진통, 소염작용이 있다. 소염작용이 있어 관절염 등 퇴행성 관절질환이나 강직성 척추염에 사용되며, 해열작용이 있어 감기로 인한 발열에 사용된다. 또한 진통작용이 있어서 두통, 관절통, 근육통 등에 사용된다. 주의사항으로는 만성질환(만성 관절류마티스, 변형성 관절증 등)에 장기간 투여할 때 정기적인 임상검사(요검사, 혈액검사 등)를 하고 이상이 있을 경우 용량을 줄이거나, 투여 중지를 해야하는 점이 있다. 100 mg(또는 81 mg, 75 mg)정제, 캡슐제는 혈전 생성을 억제하기 위해 심근경색, 뇌경색, 협심증 등에 사용된다. 또한 혈전이 생기기 쉬운 환자에서 심혈관계 위험성 감소시킬 목적으로 사용된다. 100mg(또는 81mg, 75mg) 정제에서의 주의사항으로, 아스피린을 함유하는 제제는 위장관 출혈의 이상반응으로 인하여 공복에 투여하지 않는 것이 일반적이나, 위에서 녹지 않고 장에서 녹도록 한 장용성 제제(아스피린프로텍트정, 아스트릭스캡슐 등)는 충분한 물과 함께 식전에 복용할 수 있다는 것이다.

 

아스피린의 부작용은 여러가지가 있다. 먼저 사용자의 10%에서 보고되는 흔한 부작용으로는, 과민반응(피부 발진이나 가려움, 천식, 기침, 호흡곤란 등)과 위장 질환(오심, 소화불량 등) 그리고 귀울림이 있다. 사용자의 1%에서 10%에서 보고된 일반적 부작용으로는 천식이나 기관지경련, 비정상적인 출혈이 있다. 마지막으로 사용자의 1% 미만에서 보고된 아주 드문 부작용으로는 토혈, 혈뇨, 멍, 객혈 등과 부종, 신장결석 등이 있다. 아스피린의 효과를 증가시켜 이러한 부작용의 위험성을 증가시키는 약물로는 혈전용해제, 지혈제, 일부 항우울약 (SSRI; 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 계열), 알코올 등이 있어 아스피린을 복용할 때 주의해야 한다.

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